Nathan Drake (Tom Holland), voleur astucieux et intrépide, est recruté par le chasseur de trésors chevronné Victor « Sully » Sullivan (Mark Wahlberg) pour retrouver la fortune de Ferdinand Magellan, disparue il y a 500 ans. Ce qui ressemble d'abord à un simple casse devient finalement une course effrénée autour du globe pour s'emparer du trésor avant l'impitoyable Moncada (Antonio Banderas), qui est persuadé que sa famille est l'héritière légitime de cette fortune. Si Nathan et Sully réussissent à déchiffrer les indices et résoudre l'un des plus anciens mystères du monde, ils pourraient rafler la somme de 5 milliards de dollars et peut-être même retrouver le frère de Nathan, disparu depuis longtemps… mais encore faudrait-il qu'ils apprennent à travailler ensemble.